作者：超凡知识产权医疗器械团队
曾淑薇、姚丹丹、韩阳
在今年新冠疫情患者救治报道中，ECMO频频出现，它多次从死神手中抢回重症患者生命，被称为重症患者的最后一根救命稻草。事实上，近年来ECMO技术已经在全世界各大医院被推广，并逐渐成为衡量一家医院急救水平的标杆。面对这样正快速发展的世界前沿技术，超凡知识产权医疗器械团队专家从国内外宏观数据出发，全面分析全球人工肺专利布局的整体方向和大趋势，撰写下文。
人工肺具体指什么
ECMO，又叫做叶克膜，人工肺，是体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation)的英文简称，是将血液从人体引流出来后，在体外进行氧合后再回输到体内，起到替代正常心肺功能的机器。
在新型冠状病毒重症患者肺部病变严重、呼吸衰竭，并且常用的气管插管和呼吸机等方法已经不能恢复肺的氧合功能时，ECMO系统能够暂时代替肺进行工作，维持各器官的供氧，使患者的肺得以充分的休息，为肺功能的恢复赢得宝贵的时间。因此严格来说，ECMO人工肺并不能针对疾病本身给予治疗，并且因ECMO技术的需要，如全身肝素抗凝、血管内导管的长期置入，使患者不得不时刻处于血栓、出血、感染等风险中。使用的时间越长，感染的风险可能越大。因此ECMO人工肺只是一种挽救性的替代手段，只有在病情危重时，方能被当作 “最后的救命武器”，而患者最终能否成活，要看原发病的治疗和转归。
ECMO人工肺的基本结构包括血管内插管、连接管、离心泵(人工心脏)、氧合器(人工肺)、空氧混合器、监测系统。其具体结构如下图所示：
其中离心泵和氧合器是人工肺的核心，离心泵的作用是形成动力驱使血液向管道的一方流动，类似于心脏的功能；氧合器的功能在于将非氧合血氧合成氧合血，在氧合器中，膜式氧合器，又称膜肺，是目前较为先进的氧合器类型。膜肺材料至今已经发展了三代产品，目前市面上膜肺材料有一代材料固体硅胶膜、二代材料微孔中空纤维膜以及三代材料固体中空纤维膜，三种膜肺材料对比如下：
人工肺的工作原理
ECMO人工肺工作时，将静脉血引出体外，经过氧合器氧合后重新注入病人的动脉或静脉系统，氧合器（人工肺）作为ECMO系统的主要组成部分，其原理则是在氧气和血液流过交换膜的两侧时，氧气和血液中的二氧化碳分别透过膜实现氧气和二氧化碳的交换，实现了氧合功能。具体工作过程如图所示：
随着层流氧合器等新技术研制 将推动ECMO取得新突破
通过对相关专利数据库进行检索（检索截止日期为2020年7月8日），并筛选后得到全球ECMO人工肺技术相关专利申请4630项。由于2018-2019年的专利申请存在未完全公开的情况，故本节所列图表中2018-2019年的相关数据不代表这两个年份的全部申请。
上图为ECMO人工肺的全球专利申请趋势（专利申请量以项计数），从图中可知，人工肺的发展历程大致可分为3个阶段：1969年以前处于人工肺的技术萌芽期，每年专利申请量低于10项，在这一阶段，Gibbon医生将体外循环技术应用于临床心脏手术，为人工心肺机的研究打下基础，随后鼓泡式氧合器与膜式氧合器先后出现，ECMO的理论基础逐渐完善；1970年-1997年，随着ECMO临床使用的病例增加，ECMO抢救呼吸衰竭病人的优势凸显，特别是在治疗新生儿呼吸衰竭方面，临床应用的增加大幅度提高了ECMO技术的发展，这一时期的专利申请量稳步增加，但同时利用ECMO实施抢救难度大，并且需要专门的技术人员管理，而早期医护人员的经验少，因此成功率较低，这是限制ECMO发展的瓶颈之一；1998年至今，随着医学人员在利用ECMO辅助治疗呼吸衰竭方面的研究不断深入，利用ECMO治疗的成功率不断提高，也进一步促使ECMO设备在创伤小、操作简便、安全有效、并发症少的方向不断发展，这一时期的专利申请量快速增加，于2016年达到顶峰221项。可以预见的是，随着生物相容性更好的涂抹技术、层流氧合器、安全简便的驱动泵等新技术的研制，以及专业技术团队的组建，将推动ECMO不断取得新的突破。
ECMO临床应用的需求增加 推动了国内ECMO的发展
上图为国内人工肺的专利申请趋势（专利申请量以项计数），从图中可知，国内人工肺的发展历程与全球一致，也可分为3个阶段：2002年以前国内人工肺处于技术萌芽期，每年专利申请量低于10项，并且技术主要来源于国外企业，这一时期本土企业极少涉及ECMO的研究；2003-2015年，随着国内呼吸衰竭患者增加，ECMO临床应用的需求增加，推动了国内ECMO的发展，这一时期的专利申请量稳步增加；2016年至今，随着国内ECMO自主研发的深入，ECMO的关键性耗材方面的研究不断取得突破，这一时期的专利量较上一阶段呈现翻倍增长，尽管如此，国内ECMO技术商业化的程度依旧较低，国内的ECMO进口依赖程度仍然较高，但可以预见的是在政策、技术的大力推动下，ECMO国产化指日可待。
ECMO技术发展早、范围广而复杂导致专利维持率不高
上图是ECMO人工肺技术全球专利的有效性图，专利的有效性是指专利在不同国家的有效性，因而以专利件数作图。其中失效专利共5830件，占比63.06%，主要包括撤回、驳回、授权后失效专利；有效专利共1853件，占比20.04%；在审专利共1222件，占比13.22%，另外由于数据库统计的原因，部分国家的专利法律状态并未收录，因此有340件的法律状态未知。从图中可知，失效专利的占比大，侧面反映ECMO技术发展较早，涉及范围广而复杂，并且随着医学的发展，ECMO部分组件，例如氧合器的交换膜材料技术等技术研究多，更新快，导致专利维持率不高。
随着时间积累不断提高 后续仍会有持续的专利申请增长
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图1、图2为ECMO人工肺的全球专利目标国及其申请趋势，由图1可知，日本的专利量最大，为2339件，美国次之，为1768件，欧洲排名第三，为839件，中国排名第四，为813件；由图2可知，从年份上看，法国、美国、英国、德国专利申请较早，但法国与英国在1984年以前的专利申请量每年仅维持在10件以内，后续的专利申请量持续性较差并且仅维持在1至2件；德国的专利申请集中在1987至2001年间，但每年的专利申请量也在15件以内，因此德国、法国、英国虽然开始时间较早，但专利申请量少，大部分是美国或日本专利的同族专利。相较之下，美国开始时间早，并且随着技术的积累专利申请量稳定增加；日本开始时间虽然较晚，但专利量增长速度较快；中国在2002年后专利量开始稳定增加，并于2016年达到顶峰(92件)。从图中可以看出，ECMO人工肺在后期的专利申请量整体都有所增加，说明技术随着时间的积累而不断提高，后续仍会有持续的专利申请增长。
国内ECMO技术仍与国际水平差距大
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图1、图2为ECMO人工肺的全球及中国专利来源国分布，从图1可以看出，美国是最主要的专利技术来源，有900多项专利；其次是日本，有404项；排名第三的是欧洲国家德国，有143项；欧专局排名第四，有78项；欧洲国家：英国、瑞典、法国、意大利分别有70、60、40、34项专利。结合图1可知，美国的专利申请量远超过其技术来源专利量，原因在于：一是其他地区均把美国作为重要潜在市场，来源于其他地区的ECMO技术也会选择在美国申请专利，增加了美国的专利申请量；二是美国申请人经常会把一项专利技术拆分多件专利在美国申请，也增加了在美国的专利申请量。由于日本申请人一般一项专利仅申请一件发明，因而日本的专利申请量高于其技术来源，另外其他地区的ECMO技术在日本的布局，特别是美国的专利在日本的专利布局。中国作为技术来源国的专利数量仅为19件，技术来源较少，从图2中可以看出，国内的ECMO技术主要来源于美国及日本，专利来源于中国的仅有7件，说明国内的ECMO技术仍与国际水平差距较大，有待进一步提高。
人工肺的组件或整体结构改进难度高
上图为根据专利申请量梳理出的ECMO人工肺专利申请量排名前20的申请人的申请趋势，从图中可以看出，除泰尔茂、美敦力、JMS、飞利浦、通用电气、迈柯唯有部分专利涉及人工肺，东莞科威的专利涉及人工肺的氧合器外，其余企业均仅在人工肺氧合器中的交换膜材料方面申请专利，一方面反映出交换膜材料是人工肺的重要技术，另一方面也反映出人工肺不论是组件还是整体结构的改进难度均较高。其中在涉及到人工肺改进的几位申请人中，泰尔茂开始时间最早，早期(1980-1995)及后期(2011至今)的专利量较大，说明泰尔茂早期对人工肺的基础理论较深入，随着技术不断积累，后期泰尔茂的人工肺相关专利也随之稳定增加；JMS开始时间较晚，除2015年无专利申请外，JMS近10年仍维持着每年10项左右的专利申请，相对专利量较大，需要企业密切关注；美敦力人工肺的开始时间也较晚，并且前期专利申请量也极少，2006-2012年为美敦力人工肺专利申请量大幅度增长的时期，说明美敦力前期人工肺技术积累较多，近5年美敦力少有人工肺的专利申请，但企业仍需注意美敦力前期的技术并密切观察美敦力在人工肺方面的后续动向；通用电气、迈柯唯、东莞科威的专利申请量分布零散且极少，但迈柯唯的产品商业化程度高，也侧面说明上述企业在人工肺方面的专利布局较少。
中国人工肺专利申请集中于近5年 研究层面商业化度较低
上图为ECMO人工肺国内专利量排名前20的申请人的申请趋势，由图可知，JMS及爱德华兹的专利开始时间较早，但爱德华兹的专利申请量始终在5项以内，近5年的专利申请量极少；JMS的专利申请在2003至2014年间较多，虽然近5年也少有专利申请，但考虑前期技术积累，建议企业密切关注JMS的后期专利布局动态；整体来看，中国的人工肺专利申请集中于近5年，企业中东莞科威、江苏赛腾的专利申请量较多，高校及医院也有所涉及，但仅在研究层面，商业化程度较低。
新技术的发展让人工肺专利持续增加
从整体趋势分析，随着生物相容性更好的涂抹技术、层流氧合器、安全便捷的驱动泵等新技术的发展，人工肺的专利量仍会持续增长；此外，由于人工肺技术难度较高，国内起步晚，因此国内人工肺技术与国外相比仍然有较大差距，美国及日本的人工肺起步较早，因而掌握了人工肺的核心技术；
从申请人角度看，全球绝大多数申请人围绕氧合器的交换膜布局专利，仅有泰尔茂、美敦力等研发较早，技术积累多的申请人有人工肺结构或其他组件的专利布局，也有申请人，例如迈柯唯，虽然产品商业化程度高，但专利布局较少。国内申请人除高校及医院外，建议重点关注近年来专利量较多的杭州启明医疗、东莞科威以及江苏赛腾医疗。
超凡知识产权医疗器械领域专家团队现有专家成员 15人，成员具有多年行业研发、专利检索分析、挖掘布局与预警知识产权咨询服务的工作经历。掌握医疗器械领域行业发展动态，能够以专利事务为抓手，从专利资产构建、专利风险管控、专利情报挖掘和专利管理优化四个方面，为企业提供定制化解决方案。
